基于临床、放射学和微生物学标准的COVID-19住院患者中社区获得性细菌合并感染的低频率:一项回顾性队列研究

背景

我们根据完整的临床评估，包括既往抗生素使用情况、临床特征、炎症标志物、胸部计算机断层扫描(CT)结果和微生物检查结果。

方法

我们的回顾性研究是在2020年1月3日至2020年1月6日期间在我们三级医疗中心收治的COVID-19前瞻性患者队列中进行的。一个多学科研究小组制定了一项诊断方案，根据入院前72小时的临床、放射学和微生物学参数，回顾性地将患者分类为不可能、可能或可能的细菌合并感染。在这三类中，我们总结了病人的特点和抗生素的使用情况。

后果

在281名包括Covid-19患者中，细菌有效期为233名患者（82.9％），可能在35名患者（12.4％）和3名患者中可能（1.1％）。由于不确定的数据，10名患者（3.6％）无法归类。在医院入院72小时内，81％的学习人口的81％和78％的患者被归类为不太可能的细菌的共感染接受抗生素。

结论

COVID-19患者不太可能出现呼吸道社区获得性细菌合并感染。这项研究支持了对COVID-19患者限制性使用抗菌药物的建议。

抗生素经常在入场时为Covid-19患者开放，因为害怕细菌的共感染[1，2，3.］．施用抗生素的决定可能受到胸部计算断层摄影（CT），高炎症标志物和患者患者患者患者患者的常见情况的影响[4，5］．最近的研究表明，在不到10%的COVID-19患者中存在细菌合并感染[2，6，7，8］．它们似乎大多是医院收购的。1.2-3.5%的患者发生社区获得性细菌合并感染[6，7，9，10]然而，在这些研究中，细菌合并感染仅根据微生物检测结果进行诊断。这可能导致低估，因为并非所有患者都进行了微生物检测，而且大多数社区获得性肺炎（CAP）患者的微生物检测均为阴性[11］．相反，呼吸道样品的微生物学试验结果阳性可能代表细菌定殖。

迄今为止，一项研究试图根据临床、放射和微生物标准评估COVID-19患者中细菌CAP的患病率[12］．本研究诊断可能的细菌性CAP的阈值较低，即有一个临床标准(如发热和白细胞计数升高)就足够了。作者报告说，在49%的患者中，细菌合并感染是可能的、可能的或已证实的。鉴于COVID-19症状和细菌性CAP之间的重叠，这一比例可能高估了。为了更可靠地识别可能发生细菌性CAP的患者，对患者最初表现和临床过程进行完整的评估至关重要。因此，我们基于完整的临床评估，包括既往抗生素使用、临床特征、炎症标志物、胸部CT和微生物检测结果，定义了COVID-19患者中社区获得性呼吸道细菌合并感染(进一步简称为合并感染)的频率。

我们在阿姆斯特丹三级护理医院UMC的两个中心进行了一项回顾性分析[13].该队列的数据是根据世界卫生组织（WHO）设计的病例报告表（CRF）从电子健康记录中前瞻性收集的[14]).数据收集在入院时开始，结果在入院后三周进行评估。本研究由阿姆斯特丹医学伦理委员会UMC、荷兰阿姆斯特丹Vrije大学批准；已获得所有必要的患者同意并存档。

COVID-19预测队列包括阿姆斯特丹UMC所有呼吸道样本SARS-CoV-2 PCR阳性或COVID-19典型胸部CT阳性(COVID-19报告和数据系统(CO-RADS)≥4 [15)，自2020年2月起[13，16］．收集的数据包括人口统计学、合并症、用药、实验室检测、微生物检测和胸部CT结果、治疗和临床结果。临床结局，定义为死亡率，进入ICU或普通病房，或出院到他们的家或康复中心，是本研究在住院后3周通过图表复查确定的。对于目前的研究，我们纳入了阿姆斯特丹UMC从27-2-2020到1-6-2020期间直接入院的患者。这一纳入期代表了荷兰新冠肺炎的第一波“浪潮”。排除标准为:院内感染、再入院或转院、入院72小时内无胸部CT检查。

临床特征包括既往使用抗生素、入院时症状(咳嗽、胸痛、呼吸困难和意识模糊)、CURB-65评分和炎症参数，即c反应蛋白(CRP)和降钙素原(PCT)。既往抗生素使用定义为入院前同一(呼吸道)症状导致住院的门诊抗生素使用。我们评估了入院72小时内的临床病程，包括进入ICU、临床恢复或恶化、入院后是否开始使用抗生素时炎症标志物的减少或减少以及出院时的临床状态。

对于胸部CT结果，我们系统地回顾了所有存在实变的报告。无实变或仅实变为多灶性、新月形或圆形和/或椭圆形的胸部CT分类与合并感染不一致。描述大的、叶状或单侧实变的报告再次出现由胸部放射科医生（LM）评估是否符合合并感染的最终分类。

考虑在入院72小时内进行微生物检测。相关检测包括血液和痰培养、支气管肺泡灌洗（BAL）和气管液、PCR支原体肺炎，嗜肺性军团菌和衣原体肺炎， 和军团菌和肺炎球菌尿抗原检测。根据临床信息和实验室标准操作程序，临床微生物学家(ES)将细菌视为污染物。

我们将患者分为不太可能、可能或可能合并感染两步。首先，无呼吸道症状、精神状态未改变、CRP低于100 mg/L、合并胸部CT不符合合并感染且微生物学检测阴性的患者归类为不可能合并感染。其次，我们的多学科研究团队(以下简称“专家小组”)根据患者的临床、放射学和微生物学参数对所有剩余患者进行分类。专家小组使用诊断标准将患者分类为不可能、可能或可能合并感染，权衡各参数，使每个患者合并感染的可能性更小或更大(附加文件)1)．首先，由两位医生(KS和SC)进行独立评估。我们通过计算科恩的kappa值来量化两位医生之间的一致性。分类上的任何差异在总共四次专家小组会议中得到解决。专家小组由一名胸部放射学家(LM)、肺病学家(SN)、传染病专家(KS)和临床微生物学家(ES)组成。

分析

我们对临床和实验室测试进行了描述性分析。连续变量通过平均值和标准偏差或中位数和四分位间距（IQR）进行总结。分类变量以计数和百分比表示。频率数据按比例汇总。在敏感性分析中，我们确定了仅包括SARS-CoV-2 PCR阳性患者的合并感染频率。

我们总结了接受抗生素治疗的患者比例，并描述了抗生素治疗的中位持续时间。总的住院抗生素使用测量为治疗时间(LOT)和治疗天数(DOTs)， DOT标准化每100天患者和每100次住院。患者天数用住院天数减去出院天数计算。

数据分析使用R统计软件(版本3.6.1;统计计算基础，维也纳，奥地利)。使用TIBCO®Spotfire®进行数据可视化。

在研究期间，384名COVID-19患者被纳入COVID-19预测队列。我们排除了70例再次入院、转院或院内感染COVID-19的患者，以及33例入院72小时内未进行胸部CT检查的患者(图2)。1)．平均年龄为61岁，中值CRP 86 mg / L（n = 270），中值0.14 ng / ml（n = 86，表1)．43例(15.3%)患者在入院前开了抗生素。住院三周后,214例(76%)患者出院回家,养老院或康复中心,17例(6.0%)仍承认ICU, 15例(5.3%)仍承认普通病房和35例(12%)患者死亡或被转移到姑息治疗(数据没有显示)。

所有纳入患者均接受胸部CT检查；发现示例如图所示。2．104例(37%)患者仅表现为毛玻璃影。166例(59%)患者出现巩固，但与合并感染不一致。11例(4%)患者巩固与合并感染一致。

251名（89%）患者在入院72小时内进行了任何微生物诊断；15名（6%）患者的检测结果呈阳性（补充文件）2).232例（83%）患者获得血培养，2例（1%）获得阳性结果。88例（31%）患者获得痰培养，其中9例（10%）获得阳性结果。

两位独立医生对细菌合并感染的分类有很大的一致性（Cohen的kappa值为0.8）。经专家组评估，合并感染的可能性为3例（1.1%），可能为35例（12.4%），不太可能为233例（82.9%），图。1、表1)。在10名（3.6%）患者中，由于数据不确定，无法进行分类，即没有后续临床信息。当仅考虑SARS-CoV-2 PCR阳性患者时，在所有246名SARS-CoV-2 PCR阳性患者中，有2名（0.8%）可能合并感染，30名（12.2%）可能合并感染，204名（82.9%）不太可能合并感染（表1）1)．

在3例被归类为可能合并感染的患者中，1例患者经pcr证实m .肺炎感染，胸部CT表现为磨玻璃影，但未见合并感染的实变。另外两名患者确实有合并感染的巩固，其中一名患者尿肺炎球菌抗原检测呈阳性。所有三名患者的临床过程均与合并感染一致，即炎症标志物在开始使用抗生素后升高和降低(附加文件)3.)．

在7/35例可能合并感染的患者中，胸部CT显示巩固与合并感染一致。然而，没有临床和微生物学发现支持合并感染。在9/35例患者中，微生物试验结果为阳性，但没有放射学或临床结果支持合并感染。在其余19例患者中，只有临床结果与合并感染一致，即炎症标志物在开始使用抗生素后显著升高和降低(附加文件)3.)．

在233例被归类为不可能合并感染的患者中，33例(14%)没有呼吸道症状和精神状态改变。CRP低于100 mg/L者124例(53%)，胸部CT与合并感染不一致，微生物学检测阴性。在76例(33%)患者中，专家小组审查后认为合并感染不太可能。32例(42%)患者胸部CT未见实变。42例(55%)患者存在巩固，但与合并感染不一致，且没有临床或微生物学发现支持合并感染。2例(3%)患者胸部CT显示单侧或大叶实变，但炎症参数较低，且未开始使用抗生素，患者的临床病程改善。专家小组审查后，4例(5%)被归类为不太可能合并感染的患者微生物学检测结果呈阳性。在一个病人金黄色葡萄球菌痰中没有感染的临床或放射学征象，因此考虑定殖。其他微生物检验结果呈阳性的个案包括肺部外感染(大肠杆菌尿脓毒症或感染患者的菌血症(Iwoffii不动杆菌在血液,伯克cenocepacia在BAL中）。

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228例(81%)患者在入院72小时内开始使用抗生素2)在被归类为不太可能合并感染的患者中，182名（78%）接受了为期4天的抗生素治疗（IQR 2-5）。109例（47%）患者的抗生素治疗持续3天以上。在被归类为可能或可能合并感染的患者中，36（95%）名患者接受了为期5天的抗生素治疗（IQR 4-6）。头孢曲松是最常使用的全身抗生素，中位批次为3（IQR 2-5），总计774个DOT，导致275个DOT头孢曲松/100入院（图。3.)．根据荷兰的国家指南(CAP) [17]，根据CURB-65评分，143/167例(85.6%)患者可用阿莫西林替代头孢曲松。

在我们的研究中，基于完整的临床评估，包括既往抗生素使用、临床特征、炎症标志物、胸部CT结果和微生物检测结果，83%的COVID-19患者没有合并感染。采用多学科研究方法，我们认为合并感染可能在1.1%和12.4%。尽管合并感染的发生率较低，但81%的患者开始使用抗生素治疗，并且最常使用头孢曲松。抗生素治疗的中位持续时间为4天，考虑到我们的诊断测试结果通常在入院后48小时至72小时内可得，这代表了过度治疗。我们的研究支持了最近的初步建议，即对确诊或极有可能感染COVID-19的患者限制性使用抗菌药物[18］．

我们报告的合并感染可能性较低，与之前仅基于微生物检测结果的合并感染研究结果一致[6，7，9，10］．通过这项研究，我们解决了以往报道的局限性，即仅通过微生物检测结果不能证实或排除合并感染[19]。事实上，我们发现只有11/38（29%）被归类为可能或可能合并感染的患者的微生物检测结果呈阳性。相反，4/15（27%）的微生物检测结果呈阳性被认为是污染、定植或由肺外感染所致。

Karaba等人最近的一项研究也包括临床和放射学标准来评估合并感染的频率，并得出结论，合并感染被证实为0.3%，可能为1.1%，可能为48%的患者[12］．与我们的研究相反，作者发现只有51%的患者不可能同时感染。这种巨大的差异可以用合并感染的不同标准来解释。Karaba等人将符合一项临床标准(缺氧除外)的患者或胸部x线片或胸部CT放射学标准阳性的患者归类为可能的合并感染。这种方法可能导致对可能合并感染的高估。我们结合了多种临床标准、放射学和微生物学发现，并由专家小组进行最终分类。此外，Karaba等将胸部x线片和胸部CT纳入研究，而胸部CT对细菌CAP的敏感性和特异性高于胸部x线片[20.］．

胸部CT是我们分类的一个重要因素。此前没有研究明确胸部CT在COVID-19患者合并感染中的作用。根据国际指南，在临床特征一致的患者中，我们认为大、大叶或单侧巩固与合并感染一致[21］．胸部CT与9/38（24％）患者分类为可能的共同感染的患者的共感染。然而，大多数胸部CTS显示了Covid-19，即地面玻璃不透射率的典型发现，特征性地具有如Co-Rads Scale中所述的外围和副分布[15］．这种不透明可能与局灶性实变混在一起，其中线状实变和反转晕征提示有组织肺炎[22，23，24］．

这项研究的优势包括使用预定义的、标准化的和可重复的临床评价对患者进行结构化分类。我们回顾了每位患者的所有胸部ct、微生物学数据和临床参数。这些临床参数是前瞻性收集的，缺少的数据很少。两名医生的独立评估取得了实质性的一致意见，任何差异在专家小组协商一致会议期间得到解决。前瞻性地纳入患者，减少选择偏倚的风险。

我们的研究有一定的局限性。首先，我们对患者的分类在本质上是回顾性的，这可能会对我们的分类产生偏见。然而，我们对最终分类所用的标准进行了标准化，以尽量减少这种偏差。其次，并非所有患者都有完整的诊断检查，例如，仅在86例患者中检测到降钙素原。然而，由于前瞻性地收集了临床参数，总体上缺少的数据很少。

第三，在胸部CT上很难区分非典型细菌性肺炎和新冠病毒-19[22，23，24，25，26］．因此，非典型细菌性肺炎的发生率可能被低估了。然而，由于60例非典型病原体检测中只有1例(1.7%)呈阳性，因此这种偏倚风险被认为很低。第四，入院前使用抗生素可能打乱了我们的研究结果。15%的患者在入院前报告使用抗生素，这可能导致对合并感染频率的低估，因为之前使用抗生素可能导致微生物检测结果假阴性。第五，需要注意的是，我们的研究结果仅适用于类似的诊断检查，包括胸部CT。如果只有胸部x光片可用，由于胸部x光片较胸部CT扫描敏感性较低，可能会漏诊合并感染[20.］．最后，我们研究了第一波未接受皮质类固醇治疗的COVID-19患者。目前推荐使用皮质类固醇和白介素-6受体拮抗剂(如托西珠单抗)治疗COVID-19可能会影响该人群中细菌感染的频率[27，28，29］．然而，由于COVID-19患者目前只在住院时接受这些药物，这很可能不会在入院的头三天内对合并感染的流行率产生很大影响。

我们的研究表明，对COVID-19患者实施限制性抗菌治疗的近期建议有可能大大减少抗生素的使用[18］．虽然大流行对抗微生物抗性发展的影响尚不清楚，但应避免不必要使用抗生素。vwin德赢官网网页vwin德赢国际米兰截至目前，大多数患者都接受了广谱抗生素，其与长期医院入院相结合，使其暴露于卫生保健相关感染和（多药物抗性生物的传播风险[30.，31］．

总之，Covid-19患者不太可能具有共感染。扣留抗生素治疗可能导致不必要的抗生素使用量大。我们的结果支持最近指导方针的限制性使用抗生素的建议。

Sophie Coenen和Jara R. de la Court都有权查阅这份手稿所使用的数据。在合理的要求下，可以从通讯作者处获得支持本研究结果的数据。

新冠病毒-19：

2019冠状病毒病

CT：

计算机断层扫描

帽子:

社区获得性肺炎

CRF：

病例报告形式

人:

世界卫生组织

CO-RADS:

COVID-19报告和数据系统

c反应蛋白:

c反应蛋白

BAL：

支气管肺泡灌洗

差:

四分位范围

点：

天的治疗

PCT：

原降钙素

我们要感谢Covidpredict联盟（www.covidpredict.org)特别是Joost Wiersinga和Michiel Schinkel，感谢他们在提供患者数据方面的努力。我们还感谢阿姆斯特丹UMC的微生物学数据团队提供微生物学数据。

本研究没有资金支持。

作者笔记

1. Sophie Coenen和Jara R. de la Court作为第一作者做出了同样的贡献，Elske Sieswerda和Kim c.e. Sigaloff作为最后作者做出了同样的贡献

隶属关系

1. 阿姆斯特丹大学阿姆斯特丹自由大学阿姆斯特丹感染与免疫研究所传染病科，内科学部，阿姆斯特丹，Boelelaan 1117

   Sophie Coenen, hara R. de la Court, David T. P. Buis, Jan M. Prins和Kim C. E. Sigaloff

2. 阿姆斯特丹大学医学微生物学和感染预防学系，阿姆斯特丹，Meibergdreef 9，荷兰

   Sophie Coenen, Jara R. de la Court, Rogier P. Schade, Caroline E. Visser & Elske Sieswerda

3. 阿姆斯特丹心血管科学院放射与核医学系，阿姆斯特丹UMC，荷兰阿姆斯特丹博莱兰1117，阿姆斯特丹Vrije大学

   Lilian J. Meijboom

4. 阿姆斯特丹大学临床药剂学和药理学系，阿姆斯特丹UMC，阿姆斯特丹大学，荷兰阿姆斯特丹Meibergdreef 9

   瑞尼van训谕

5. 阿姆斯特丹大学临床药学和药理学学系，阿姆斯特丹自由大学阿姆斯特丹分校，De Boelelaan 1117，荷兰阿姆斯特丹

   玛丽安Kuijvenhoven

6. 肺部医学系，阿姆斯特丹UMC，Vrije Universiteit Amsterdam，De Boelelaan 1117，阿姆斯特丹，荷兰

   苏珊·f·m·奈曼

贡献

所有作者都对本研究的概念和设计做出了贡献。数据收集由SC进行，数据分析由JR de la C进行。专家小组由KCES、ES、SFMN和LJM组成，专家会议由SC协调并记录。手稿初稿由SC和JR de la C撰写，所有作者对手稿的早期版本发表了评论。所有作者都阅读并批准了最终手稿。

通讯作者

通信Kim c.e. Sigaloff．

伦理批准和同意参与

本研究得到荷兰阿姆斯特丹医学伦理委员会VUmc的批准;已取得所有必要的患者同意并存档。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

两位作者宣称他们没有相互竞争的利益。

出版商的注意

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